Cardiomiòcits de rata com a model d'Atàxia de Friedreich: alteracions cel·lulars i aproximacions terapèutiques

Purroy Lledós, Rosa. Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques, (03-12-2018) Tesis, Director/a: Tamarit Sumalla, Jordi; Ros Salvador, Joaquim

Friedreich Ataxia is an inherited neurodegenerative disease with cardiac alterations and without any effective therapy. It is caused by a decrease of the mitochondrial protein frataxin. Nowadays, the exact function of this protein is still under discussion but it is related to iron homeostasis and oxidative stress. To study the frataxin deficiency consequences we have used a cardiac model based on primary cultures of neonatal rat cardiomyocytess. In this work it has been detected that frataxin deficiency causes i) mitochondrial permeability transition pore (MPTP) alterations, ii) mitochondrial calcium exporter NCLX decrease and iii) activation of calcineurin/NFAT cytosolic pathway that induces hypertrophy. Moreover, oxidative stress has been also studied detecting alterations of the glutathione levels and the redox state of PDH and KGDH mitochondrial complexes. Finally, the use of compounds to revert this phenotype, such as antioxidants or MPTP inhibitors, opens a new therapeutic strategy.

L’Atàxia de Friedreich és una malaltia neurodegenerativa hereditària amb afectació cardíaca per la qual no existeix cap teràpia efectiva. És causada per una disminució de la proteïna mitocondrial frataxina. Actualment, la funció precisa d’aquesta proteïna està en discussió però s’associa amb l’homeòstasi del ferro i l’estrès oxidatiu. Per a estudiar les conseqüències de la manca de frataxina s’ha utilitzat un model cardíac basat en cultius primaris de cardiomiòcits de rates nounades. En aquest treball s’ha detectat que el dèficit de frataxina provoca i) alteració del porus de transició de permeabilitat mitocondrial (MPTP), ii) disminució dels nivells de NCLX, exportador de calci mitocondrial i iii) activació de la via citosòlica calcineurina/NFAT, inductora de la hipertròfia. També s’ha estudiat l’estrès oxidatiu detectant alteracions en els nivells de glutatió i en l’estat redox dels complexos mitocondrials PDH i KGDH. Finalment, la utilització de compostos per revertir aquest fenotip, com antioxidants o inhibidors del MPTP, obren una nova estratègia terapèutica.(CAT)