RELIAWIRE, March 26, 2018; Author: Geoffrey Potjewyd; Regenerative Medicine & Neuroscience PhD student at the University of Manchester.
The group found that transplantation of bone marrow cells that express frataxin into the FRDA mice caused the upregulation of frataxin as well as a number of antioxidative proteins, as well as improving movement and coordination in the mice. The researchers also observed the reversal of FRDA disease pathology, along with integration of transplanted bone marrow cells into damaged nervous system tissue and transplanted cells contributing genetic material to neurons and myelinating Schwann cells.
Tuesday, March 27, 2018
Monday, March 26, 2018
Assistance circulatoire et transplantation d’organes thoraciques chez l’enfant
Sébastien Hascoet, Angèle Boet, Karine Nubret, Marc Lilot, Séverine Feuillet, Nadir Benbrik, Julien Guihaire, Emmanuel Le Bret, Elie Fadel, Virginie Fouilloux, Pascal Amedro, Lucile Houyel, Bernard Kreitmann, La Presse Médicale, Available online 24 March 2018, ISSN 0755-4982, doi:10.1016/j.lpm.2018.01.014.
L’assistance circulatoire et la transplantation cardiaque et/ou pulmonaire pédiatrique sont les ultimes recours chez l’enfant ayant une défaillance cardiaque et/ou respiratoire terminale avec échec des traitements conventionnels et risque vital engagé à court terme. Actuellement, l’assistance circulatoire est utilisée en attente de récupération ou de transplantation mais pas en stratégie à long terme. Le Berlin Heart Excor est le système d’assistance ventriculaire pneumatique externe de longue durée actuellement disponible du nouveau-né jusqu’à l’âge adulte. Le pronostic à long terme après transplantation cardiaque et/ou pulmonaire pédiatrique est conditionné par la survenue d’une défaillance du greffon, par la maladie coronaire du greffon cardiaque, par les infections virales et la bronchiolite oblitérante du greffon pulmonaire, dont les incidences augmentent avec le temps. La pénurie de greffons et le risque de rejet aigu de greffon par défaut de compliance au traitement immunosuppresseur imposent un choix par les équipes spécialisées des candidats à la greffe en fonction de critères psychosociaux et biologiques. Les prochains développements attendus concernent surtout les assistances ventriculaires de longue durée avec des systèmes permettant d’envisager une plus grande autonomie et un retour à domicile de l’enfant.
Les maladies neuro-dégénératives (Friedreich, Duchenne) ou certaines maladies mitochondriales, ainsi que des séquelles graves d'accident vasculaire cérébral, sont considérées comme des contre-indications à la greffe.
L’assistance circulatoire et la transplantation cardiaque et/ou pulmonaire pédiatrique sont les ultimes recours chez l’enfant ayant une défaillance cardiaque et/ou respiratoire terminale avec échec des traitements conventionnels et risque vital engagé à court terme. Actuellement, l’assistance circulatoire est utilisée en attente de récupération ou de transplantation mais pas en stratégie à long terme. Le Berlin Heart Excor est le système d’assistance ventriculaire pneumatique externe de longue durée actuellement disponible du nouveau-né jusqu’à l’âge adulte. Le pronostic à long terme après transplantation cardiaque et/ou pulmonaire pédiatrique est conditionné par la survenue d’une défaillance du greffon, par la maladie coronaire du greffon cardiaque, par les infections virales et la bronchiolite oblitérante du greffon pulmonaire, dont les incidences augmentent avec le temps. La pénurie de greffons et le risque de rejet aigu de greffon par défaut de compliance au traitement immunosuppresseur imposent un choix par les équipes spécialisées des candidats à la greffe en fonction de critères psychosociaux et biologiques. Les prochains développements attendus concernent surtout les assistances ventriculaires de longue durée avec des systèmes permettant d’envisager une plus grande autonomie et un retour à domicile de l’enfant.
Les maladies neuro-dégénératives (Friedreich, Duchenne) ou certaines maladies mitochondriales, ainsi que des séquelles graves d'accident vasculaire cérébral, sont considérées comme des contre-indications à la greffe.
Caractéristiques cliniques ; électrophysiologiques et évolutives des formes atypiques de l’ataxie héréditaire de Friedreich : à propos sept cas
Cyrine Jeridi, Haifa Kharrat, Samia Ben Sassi, Nabli Fatma, Ines Benabdelaziz, Samir Belal, Fayçel Hentati, Revue Neurologique, Volume 174, Supplement 1, April 2018, Page S133, ISSN 0035-3787, doi:10.1016/j.neurol.2018.01.302.
Les formes atypiques de l’ataxie héréditaire de Friedreich (FRDA) représentent les tableaux cliniques qui ne répondent pas aux critères de Harding. Elles sont rares rapportées dans seulement 15 % des cas d’FRDA. L’ataxie de Friedreich avec un âge de début tardif (≥ 25 ans) et/ou des réflexes conservés ou vifs représentent les formes atypiques de la FRDA. Dans ces cas le score SARA est bas et l’amyotrophie, le déficit et les signes extraneurologiques sont rares ce qui concordent avec notre travail. La neuropathie est souvent présente L’évolution est moins sévère et plus lente que la forme typique. Devant un tableau d’ataxie atypique avec un début tardif et des réflexes vifs ou conservés l’ataxie de Freidreich doit être évoquée et une étude génétique doit être envisagée.
Les formes atypiques de l’ataxie héréditaire de Friedreich (FRDA) représentent les tableaux cliniques qui ne répondent pas aux critères de Harding. Elles sont rares rapportées dans seulement 15 % des cas d’FRDA. L’ataxie de Friedreich avec un âge de début tardif (≥ 25 ans) et/ou des réflexes conservés ou vifs représentent les formes atypiques de la FRDA. Dans ces cas le score SARA est bas et l’amyotrophie, le déficit et les signes extraneurologiques sont rares ce qui concordent avec notre travail. La neuropathie est souvent présente L’évolution est moins sévère et plus lente que la forme typique. Devant un tableau d’ataxie atypique avec un début tardif et des réflexes vifs ou conservés l’ataxie de Freidreich doit être évoquée et une étude génétique doit être envisagée.
L’accumulation intracérébrale de fer, un aspect IRM atypique de l’ataxie de Friedreich
Thomas Wirth, Marie-Céline Fleury, Odile Gebus, Jean Louis Dietemann, Christine Tranchant, Stéphane Kremer, Mathieu Anheim, Revue Neurologique, Volume 174, Supplement 1, April 2018, Page S129, ISSN 0035-3787, doi:10.1016/j.neurol.2018.01.293
L’AF devrait systématiquement être envisagée devant un syndrome cérébelleux lentement progressif même chez les sujets âgés et même en l’absence d’antécédent familial en cas de dépôt de fer au niveau du cervelet ou des noyaux gris centraux à l’IRM.
L’AF devrait systématiquement être envisagée devant un syndrome cérébelleux lentement progressif même chez les sujets âgés et même en l’absence d’antécédent familial en cas de dépôt de fer au niveau du cervelet ou des noyaux gris centraux à l’IRM.
L’atteinte du système nerveux périphérique au cours des ataxies cérébelleuses héréditaires autosomiques récessives (ACAR) : étude de 33 cas
Ferdaous Kharrat, Olfa Hdiji, Nouha Bouzidi, Salma Sakka, Hanen Haj Kacem, Mariem Dammak, Chokri Mhiri, Revue Neurologique, Volume 174, Supplement 1, April 2018, Page S68, ISSN 0035-3787, doi:10.1016/j.neurol.2018.01.154.
L’ENMG a montré une atteinte neurogène périphérique chez 28 patients. Les patients avec un PF (23 patients) correspondaient à 7 cas de maladie de Friedreich, 13 AVED, et 3 AOA2. L’atteinte dans ce groupe était sensitive pure dans 13 cas. Elle est de type sensitivomotrice axonale chez tous les patients avec AOA2. La majorité des patients ayant un PNF (ataxie spastique de type ARSACS, SPG11, SPG46 ; ou une AOA, avaient une atteinte sensitivomotrice axonale.
L’ENMG a montré une atteinte neurogène périphérique chez 28 patients. Les patients avec un PF (23 patients) correspondaient à 7 cas de maladie de Friedreich, 13 AVED, et 3 AOA2. L’atteinte dans ce groupe était sensitive pure dans 13 cas. Elle est de type sensitivomotrice axonale chez tous les patients avec AOA2. La majorité des patients ayant un PNF (ataxie spastique de type ARSACS, SPG11, SPG46 ; ou une AOA, avaient une atteinte sensitivomotrice axonale.
Étude de la population réunionnaise atteinte d’ataxie de Friedreich
Elisa De La Cruz, Claude Mignard, Médéric Descoins, Ariane Choumert, Revue Neurologique, Volume 174, Supplement 1, April 2018, Page S44, ISSN 0035-3787, doi:10.1016/j.neurol.2018.01.101.
La Réunion possède un cluster d’ataxie de Friedreich à faible nombre de répétition GAA, dont les caractéristiques peuvent rappeler les formes acadiennes, qui sont également le résultat d’un effet fondateur.
La Réunion possède un cluster d’ataxie de Friedreich à faible nombre de répétition GAA, dont les caractéristiques peuvent rappeler les formes acadiennes, qui sont également le résultat d’un effet fondateur.
Mitofusin-Dependent ER Stress Triggers Glial Dysfunction and Nervous System Degeneration in a Drosophila Model of Friedreich’s Ataxia
Edenharter O, Schneuwly S and Navarro JA (2018); Front. Mol. Neurosci. 11:38. doi: 10.3389/fnmol.2018.00038
We have demonstrated that Marf downregulation rescues the locomotion and the accumulation of lipid droplets triggered by targeted frataxin depletion in glia along with nervous system degeneration. The analysis of the mechanism underlying such recovery has allowed us to underscore that alterations in the ER biology are pivotal in the neurodegeneration in FRDA. Our results suggest that Marf and ER stress represent a hub in the neurodegenerative process of FRDA and uncover both as important elements substantially involved the FRDA pathology.
We have demonstrated that Marf downregulation rescues the locomotion and the accumulation of lipid droplets triggered by targeted frataxin depletion in glia along with nervous system degeneration. The analysis of the mechanism underlying such recovery has allowed us to underscore that alterations in the ER biology are pivotal in the neurodegeneration in FRDA. Our results suggest that Marf and ER stress represent a hub in the neurodegenerative process of FRDA and uncover both as important elements substantially involved the FRDA pathology.
Identification of p38 MAPK as a novel therapeutic target for Friedreich’s ataxia
M. Grazia Cotticelli, Shujuan Xia, Avinash Kaur, Daniel Lin, Yongping Wang, Eric Ruff, John W. Tobias & Robert B. Wilson; Scientific Reports volume 8, Article number: 5007 (2018) doi:10.1038/s41598-018-23168-x
Friedreich ataxia (FRDA) is an autosomal recessive neuro- and cardio-degenerative disorder caused by decreased expression of frataxin, a protein that localizes to mitochondria and is critical for iron-sulfur-cluster (ISC) assembly. There are no proven effective treatments for FRDA. We previously screened a random shRNA library and identified a synthetic shRNA (gFA11) that reverses the growth defect of FRDA cells in culture. We now report that gFA11 decreases cytokine secretion in primary FRDA fibroblasts and reverts other changes associated with cell senescence. The gene-expression profile induced by gFA11 is remarkably similar to the gene-expression profile induced by the p38 MAPK inhibitor SB203580. We found that p38 phosphorylation, indicating activation of the p38 pathway, is higher in FRDA cells than in normal control cells, and that siRNA knockdown of frataxin in normal fibroblasts also increases p38 phosphorylation. Treatment of FRDA cells with p38 inhibitors recapitulates the reversal of the slow-growth phenotype induced by clone gFA11. These data highlight the involvement of the p38 MAPK pathway in the pathogenesis of FRDA and the potential use of p38 inhibitors as a treatment for FRDA.
Friedreich ataxia (FRDA) is an autosomal recessive neuro- and cardio-degenerative disorder caused by decreased expression of frataxin, a protein that localizes to mitochondria and is critical for iron-sulfur-cluster (ISC) assembly. There are no proven effective treatments for FRDA. We previously screened a random shRNA library and identified a synthetic shRNA (gFA11) that reverses the growth defect of FRDA cells in culture. We now report that gFA11 decreases cytokine secretion in primary FRDA fibroblasts and reverts other changes associated with cell senescence. The gene-expression profile induced by gFA11 is remarkably similar to the gene-expression profile induced by the p38 MAPK inhibitor SB203580. We found that p38 phosphorylation, indicating activation of the p38 pathway, is higher in FRDA cells than in normal control cells, and that siRNA knockdown of frataxin in normal fibroblasts also increases p38 phosphorylation. Treatment of FRDA cells with p38 inhibitors recapitulates the reversal of the slow-growth phenotype induced by clone gFA11. These data highlight the involvement of the p38 MAPK pathway in the pathogenesis of FRDA and the potential use of p38 inhibitors as a treatment for FRDA.
Saturday, March 24, 2018
Mutations in PMPCB Encoding the Catalytic Subunit of the Mitochondrial Presequence Protease Cause Neurodegeneration in Early Childhood
F.-Nora Vögtle1, Björn Brändl, Austin Larson, Manuela Pendziwiat, Marisa W. Friederich, Susan M. White, Alice Basinger, Cansu Kücükköse, Hiltrud Muhle, Johanna A. Jähn, Oliver Keminer, Katherine L. Helbig, Carolyn F. Delto, Lisa Myketin, Dirk Mossmann, Nils Burger, Noriko Miyake, Audrey Burnett, Andreas van Baalen, Mark A. Lovell, Naomichi Matsumoto, Maie Walsh, Hung-Chun Yu19, Deepali N. Shinde, Ulrich Stephani, Johan L.K. Van Hove, Franz-Josef Müller, Ingo Helbig; The American Journal of Human Genetics , Volume 0 , Issue 0, n Press Corrected Proof DOI:10.1016/j.ajhg.2018.02.014
The biological pathways that MPP is involved in are closely related to the more common neurological disease Friedreich’s ataxia, which is also actively studied by researchers at CHOP. In fact, frataxin, the protein altered in Friedreich’s ataxia, is one of the main targets of MPP. The conditions however, are very different, and the PMPCB-related disorders identified by Helbig and his collaborators are more severe than Friedreich’s ataxia.
Mitochondria isolated from two fibroblast cell lines and induced pluripotent stem cells derived from one affected individual and differentiated neuroepithelial stem cells showed reduced PMPCB levels and accumulation of the processing intermediate of frataxin, a sensitive substrate for MPP dysfunction. We conclude that biallelic mutations in PMPCB cause defects in MPP proteolytic activity leading to dysregulation of iron-sulfur cluster biogenesis and triggering a complex neurological phenotype of neurodegeneration in early childhood.
The biological pathways that MPP is involved in are closely related to the more common neurological disease Friedreich’s ataxia, which is also actively studied by researchers at CHOP. In fact, frataxin, the protein altered in Friedreich’s ataxia, is one of the main targets of MPP. The conditions however, are very different, and the PMPCB-related disorders identified by Helbig and his collaborators are more severe than Friedreich’s ataxia.
Mitochondria isolated from two fibroblast cell lines and induced pluripotent stem cells derived from one affected individual and differentiated neuroepithelial stem cells showed reduced PMPCB levels and accumulation of the processing intermediate of frataxin, a sensitive substrate for MPP dysfunction. We conclude that biallelic mutations in PMPCB cause defects in MPP proteolytic activity leading to dysregulation of iron-sulfur cluster biogenesis and triggering a complex neurological phenotype of neurodegeneration in early childhood.
Iron regulatory protein deficiency compromises mitochondrial function in murine embryonic fibroblasts
Huihui Li, Hongting Zhao, Shuangying Hao, Longcheng Shang, Jing Wu, Chuanhui Song, Esther G. Meyron-Holtz, Tong Qiao & Kuanyu Li; Scientific Reportsvolume 8, Article number: 5118 (2018) doi:10.1038/s41598-018-23175-y
Overexpression of human ISCU and frataxin in Irp1 or Irp2-null cells was able to rescue the defects in iron-sulfur cluster biogenesis and mitochondrial quality.
Overexpression of human ISCU and frataxin in Irp1 or Irp2-null cells was able to rescue the defects in iron-sulfur cluster biogenesis and mitochondrial quality.
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